北京时间2024年3月12日，Nature（《自然》）以加速预览形式在线发表了武汉大学药学院、泰康生命医学中心、武汉大学中南医院心血管病医院王隆飞教授团队关于Gabija免疫系统防御机制的最新研究论文，题为Structures and activation mechanism of the Gabija anti-phage system。王隆飞教授和华中科技大学生命学院朱斌教授为该论文的共同通讯作者，武汉大学药学院博士生李静、华中科技大学生命学院博士后成锐、武汉大学药学院副研究员王之明为共同第一作者。武汉大学为文章第一完成单位。

从左至右：袁舞柳、李静、王隆飞、王之明、肖军

Gabija系统是自然界已知丰度第三，仅次于限制修饰系统和CRISPR系统的原核生物免疫系统，仅由GajA和GajB两个基因组成却可以高效免疫各类烈性噬菌体的侵染，是自然界最广谱高效且精简的免疫系统之一。GajA蛋白是一种序列特异性的核酸内切酶，且活性可以被ATP抑制，GajB蛋白是一种解旋酶类似物，可以水解ATP提供能量。近期已有两篇Nature研究论文报道了噬菌体逃逸Gabija系统防御的结构与机制，Gabija免疫机制受到高度关注，但其抵抗噬菌体侵染的分子机制尚未阐释清楚。

该研究采用单颗粒冷冻电镜和生物化学等技术手段，首次捕捉到了GajA核酸酶与DNA结合的激活状态和与ATP结合的抑制状态，从分子层面完整的阐释了Gabija系统的工作机制。Gabija系统在细胞正常生理状态下被ATP抑制，在细菌受到噬菌体侵染后，由于噬菌体的快速复制消耗大量ATP，使得GajA不再受到ATP抑制。GajA四聚体两端的Toprim结构域向两边打开以方便DNA的结合，DNA在切割位点附近发生弯曲，以便于GajA的切割。带切口的DNA又可以激活GajB的ATP水解活性，两种酶活性巧妙配合最终导致细菌死亡和噬菌体感染的流产。因此，Gabija系统可能是以代谢物的耗竭作为危险信号，是一种独特的原核生物免疫系统。该研究加深了人们对自然免疫系统的理解，为探索代谢物作为免疫防御的潜在危险信号提供了新的研究方向。

据悉，该研究得到了武汉大学科研公共服务条件平台冷冻电镜机组的大力支持，冷冻电镜机组特聘高级工程师李丹阳和实验员李香凝在数据收集工作中提供了重要协助。该研究受到国家重点研发计划项目、武汉大学启动经费、武汉大学泰康生命医学中心科研经费和武汉大学大型仪器设备开放补贴的共同资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07270-x

DOI：10.1038/s41586-024-07270-x