研究发现中晚期肝癌药瑞戈非尼耐药关键基因
近日，西安交通大学药学院科研团队在肿瘤靶向药物耐药领域取得重要进展。该研究成果在《药物耐药进展》（Drug Resistance Updates）（IF 21.7）上发表。
瑞戈非尼是晚期肝癌患者索拉非尼治疗无效后的关键二线治疗药物，为全球每年约30万患者的生存带来了新希望。然而，目前中晚期肝癌患者在瑞戈非尼二线治疗失败后尚无其他可选的靶向药物。因此，迫切需要明确介导瑞戈非尼耐药的潜在因素和靶点。
针对以上问题，药学院教授张彦民团队通过CRISPR/Cas9全基因组敲除文库筛选技术发现锌指蛋白ZNF207是肝癌瑞戈非尼治疗的关键耐药驱动基因。通过整合高通量CRISPR筛选和蛋白组学、乳酸化修饰组学等多组学分析，研究团队进一步阐明了ZNF207通过诱导乳酸堆积抑制铁死亡来促进瑞戈非尼耐药的作用机制。
示意图。西安交通大学供图
细胞代谢过程中乳酸的累积可导致蛋白质的赖氨酸残基发生乳酸化修饰，参与血管生成、糖酵解、巨噬细胞极化等多种细胞生命活动的调控，组蛋白或非组蛋白的乳酸化修饰与肿瘤化疗及靶向治疗耐药密切相关。
本研究揭示了ZNF207介导的蛋白质乳酸化修饰在瑞戈非尼耐药中的关键作用，阐明了瑞戈非尼耐药的作用机制，提出了靶向抑制ZNF207/PRDX1lac/NRF2信号轴的激活可作为一种有效克服肿瘤治疗耐药的干预策略。（来源：中国科学报 李媛）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101274
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